Hiện chưa rõ có bao nhiêu sự gia tăng đồng thời trong việc đánh bắt cá mập trắng lớn đã gây ra sự suy giảm của quần thể cá mập trắng lớn từ những năm 1970 đến nay. Không có số lượng toàn cầu chính xác, những con cá mập trắng lớn bây giờ được coi là loài dễ bị tổn thương. Vòng đời cá mập diễn ra trong khoảng thời gian dài giữa lúc mới sinh và sự trưởng thành tình dục mà không bao giờ sinh sản, làm cho sự phục hồi số lượng và tăng trưởng khó khăn.

IUCN lưu ý rằng rất ít thông tin được biết về tình trạng thực tế của cá mập trắng lớn, nhưng khi nó xuất hiện không phổ biến so với các loài phân bố rộng rãi khác, nó được coi là loài sắp nguy cấp. Nó được bao gồm trong Phụ lục II của CITES, có nghĩa là thương mại quốc tế trong các loài cần có giấy phép. Tính đến tháng 3 năm 2010, nó cũng đã được đưa vào Phụ lục I của Mỏ cá mập di cư CMS, nỗ lực tăng cường hiểu biết và phối hợp quốc tế để bảo vệ một số loài cá mập di trú. Một nghiên cứu tháng 2 năm 2010 của Barbara Block thuộc Đại học Stanford ước tính số lượng cá mập trắng khổng lồ trên thế giới thấp hơn 3.500 cá thể, làm cho chúng là loài dễ bị tuyệt chủng hơn cả loài hổ, có dân số ở cùng mức. Theo một nghiên cứu khác từ năm 2014 của George H. Burgess, Bảo tàng Lịch sử Tự nhiên Florida, Đại học Florida, có khoảng 2.000 cá mập trắng lớn gần bờ biển California, cao gấp 10 lần so với ước tính 219 trước đó của Barbara Block.

Ngư dân nhắm mục tiêu bắt cá mập để lấy hàm, răng, và vây của chúng, và như một trò chơi giải trí nói chung. Cá mập trắng lớn, tuy nhiên, hiếm khi là một đối tượng đánh cá thương mại, mặc dù thịt của nó được coi là có giá trị. Nếu tình cờ bị bắt, nó bị bán nhầm là cá mập da trơn.

Ở Australia

Cá mập trắng lớn được tuyên bố là dễ bị tổn thương bởi Chính phủ Úc vào năm 1999 vì sự suy giảm dân số đáng kể và hiện đang được bảo vệ theo Đạo luật Bảo vệ môi trường và bảo tồn đa dạng sinh học (EPBC). Nguyên nhân của sự suy giảm trước khi bảo vệ bao gồm tỷ lệ tử vong do khai thác săn bắn thể thao cũng như bị mắc kẹt trong các lưới bảo vệ bãi biển.

Tình trạng bảo tồn quốc gia của cá mập trắng lớn được phản ánh bởi tất cả các tiểu bang của Úc theo luật pháp của mình, cấp cho các loài bảo vệ đầy đủ trên toàn nước Úc bất kể quyền tài phán. Nhiều quốc gia đã cấm việc giết hoặc sở hữu những con cá mập trắng lớn trước khi luật pháp quốc gia có hiệu lực. Cá mập trắng lớn được liệt kê thêm là Bị đe dọa ở Victoria theo Đạo luật bảo đảm động thực vật và hiếm khi hoặc có khả năng bị tuyệt chủng theo Phụ lục 5 của Đạo luật bảo tồn động vật hoang dã ở Tây Úc.

Năm 2002, chính phủ Úc đã lập Kế hoạch Phục hồi Cá mập trắng, thực hiện nghiên cứu bảo tồn và giám sát bảo tồn do chính phủ ủy thác ngoài việc bảo vệ liên bang và điều tiết mạnh hơn các hoạt động thương mại và du lịch liên quan đến cá mập. Một kế hoạch phục hồi được cập nhật đã được xuất bản vào năm 2013 để xem xét tiến độ, kết quả nghiên cứu và thực hiện các hành động bảo tồn tốt hơn nữa. Một nghiên cứu vào năm 2012 cho thấy quần thể Cá mập trắng của Úc được tách ra bởi eo biển Bass thành các quần thể đông và tây khác biệt về mặt di truyền, cho thấy cần thiết cho sự phát triển của các chiến lược bảo tồn khu vực.

Hiện nay, tỷ lệ tử vong của cá mập do con người gây ra vẫn tiếp tục, chủ yếu do đánh bắt cá và đánh bắt trái phép và bất hợp pháp cũng như bị mắc trong lưới bảo vệ bãi biển, và số lượng cá mập trắng lớn ở Úc vẫn chưa hồi phục.

Số lượng cá mập trắng lớn của Úc được cho là vượt quá 8.000-10.000 cá thể theo các nghiên cứu di truyền do CSIRO thực hiện, với số lượng cá thể trưởng thành ước tính khoảng 2.210 con ở cả Đông và Tây Úc. Tỷ lệ sống hàng năm của cá thể vị thành niên ở hai quần thể riêng biệt này được ước tính trong cùng một nghiên cứu gần 73%, trong khi cá mập trưởng thành có tỉ lệ sống hàng năm là 93%. Có hay không tỷ lệ tử vong ở cá mập trắng lớn đã giảm hoặc dân số tăng lên do việc bảo vệ loài này ở vùng biển Úc vẫn chưa được biết do tốc độ tăng trưởng chậm của loài này.

Ở New Zealand

Tính đến tháng 4 năm 2007, cá mập trắng lớn được bảo vệ hoàn toàn trong phạm vi 370 km (230 dặm) của bờ biển New Zealand và bổ sung thêm cả khu vực đánh bắt bằng tàu thuyền có gắn cờ New Zealand bên ngoài phạm vi này. Hình phạt tối đa là phạt 250.000 đô la và tối đa sáu tháng tù giam.

Ở Bắc Mỹ

Vào năm 2013, cá mập trắng lớn đã được thêm vào Đạo luật Loài nguy cấp của California. Từ dữ liệu thu thập được, quần thể ở Bắc Thái Bình Dương được ước tính là ít hơn 340 cá thể. Nghiên cứu cũng cho thấy những con cá mập này khác biệt về mặt di truyền với các thành viên khác của loài của chúng ở những nơi khác ở châu Phi, Australia và bờ biển phía đông Bắc Mỹ, đã bị phân lập với các quần thể khác.

Một nghiên cứu năm 2014 ước tính số lượng cá mập trắng lớn dọc theo bờ biển California là khoảng 2.400 cá thể.

Vào năm 2015, bang Massachusetts đã cấm đánh bắt, nuôi lồng, cho ăn, kéo mồi nhử cho những con cá mập trắng di cư. Mục tiêu của những hạn chế này là bảo vệ cá mập và sức khỏe cộng đồng.